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海南大学陈铁桥:酰胺C-N键的亲电活化-酸碘协同催化惰性酰胺的转氨化反应

发布时间:2022-05-09 19:06:00 来源:欧宝电竞下载 作者:欧宝电竞官网app

  原标题:海南大学陈铁桥:酰胺C-N键的亲电活化-酸/碘协同催化惰性酰胺的转氨化反应

  酰胺广泛存在于各类天然的和人工合成的功能分子中。研究酰胺C-N键的活化与转化,对于利用一般酰胺制备精细化学品、实现酰胺类药物等功能分子的后期修饰和合成具有重要的科学意义和实用价值。由于酰胺C-N键的共振效应,酰胺键的化学键能大,难以参与化学反应。近日,海南大学陈铁桥教授课题组与罗格斯大学的Michal Szostak教授合作,利用酸/碘协同催化实现了惰性酰胺与等量胺的转氨化反应,通过活性酰碘的形成重构了酰胺类化合物的经典活性顺序。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.202202794)。

  海南大学陈铁桥教授课题组成立于2017年,主要致力于有机磷化合物的合成与应用,惰性化学键的活化与转化研究。目前课题组拥有教师6名,博士生3名,硕士生21名。

  陈铁桥,海南大学化学工程与技术学院C类高层次教师,教授,博士生导师,国际SCI期刊《Heteroatom Chemistry》的Academic editor。2004年,考入湖南大学化学化工学院化学专业,2009年转为硕博连读生(师从郭灿城教授和韩立彪教授),2010年4月赴日本产业技术综合研究所(AIST)学习工作三年,2013年博士毕业。2014年1月以助理研究员身份留校工作,2017年1月晋升副教授,期间以SpecialResearcher身份在AIST访学14个月。2017年10月以C类高层次人才调入海南大学,并聘为教授,2018年12月晋升教授。自2011年以来,以第一作者和通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.(4篇), Angew. Chem. Int. Ed.(2篇), Green Chem.(1篇), ChemSusChem(1篇), Chem. Commun.(6篇), Org. Lett.(9篇)等高水平国际期刊发表论文70多篇,被引2300多次,H-index为27。

  作者以N,N-二甲基2-萘甲酰胺与苯胺为模板底物进行条件优化。研究发现,在氮气氛围下,以HOTf为催化剂、KI为添加剂、甲苯为溶剂,在120 ℃的条件下,目标产物的GC产率为98%。与此同时,作者对反应的底物适用性展开了探索,如图2所示,胺作为亲核试剂,无论富电子和缺电子苯胺(1c-7c,32c-38c)均可参与化学反应,获得较高的产率;各种N,N-二甲基芳香酰胺(1c-30c),以及苯并噻吩-2-羧酸杂环酰胺(31c),也都能够与芳香胺和脂肪胺迅速反应,以高产率合成相应的新酰胺;脂肪族酰胺也具有良好的反应性(32c-66c),在反应条件下,能够与多种芳香族、脂肪族、一级胺、二级胺类化合物顺利反应,高效合成相应的酰胺。

  特别值得指出的是,该转氨化反应表现出良好的官能团耐受性,卤素如氟(4c,10c),氯(34c,61c),溴(14c,25c)和碘(26c)可以在该反应体系很好地兼容,便利于产物通过交叉偶联进一步官能团化;其他的官能团如烷基(3c,8c,9c,21c-23c,38c,60c)、甲氧基(2c,20c,70c,73c)、硫醚(33c)、芳基(24c)、氰基(30c,35c)、三氟甲基(5c,27c,62c)、亲电羰基(7c,37c)、杂环(12c,18c,31c,40c-42c,47c,52c,68c,71c)和磺酰胺(69c)等都表现出良好的兼容效果。此外,顺式烯烃的构型在该反应体系中能够保持不变(46c);酯基与酰胺共存条件下,也能表现出良好的化学选择性(6c,28c,36c,53c,64c),酰胺选择性地发生转氨化反应;羧酸和二级酰胺在反应条件下也能够兼容(29c,65c,66c)。以上结果说明该反应体系底物适用范围广、化学选择性高。

  作者利用该转氨化策略对一些药物分子进行了修饰(如图3),进一步展示了该方法的潜在应用价值。丙磺舒在临床上常被用于青霉素类治疗的辅助药(69c),它的酰胺衍生物能够以适中的产率获得新的酰胺;治疗痤疮具有良好效果的维甲酸类药物阿达帕林(70c),它的酰胺衍生物能够以82%的产率得到目标产物;抗痛风药非布索坦的酰胺衍生物(71c),其目标酰胺的产率为85%;具有抗炎、解热、镇痛等作用的布洛芬的酰胺衍生物(72c),能够以88%的转化率获得预期产物;重要的精细化工产品和药物中间体3,4,5-三甲氧基苯甲酸(73c),它的N,N-二甲基酰胺也可以以76%的产率转化为新酰胺。

  除此之外,作者利用当前的催化体系,合成了高价值的临床药物和生物活性分子(如图4)。扑热息痛(74c),是有机合成中间体,也是最畅销的非抗炎解热镇痛药。作者以廉价易得的N,N-二甲基乙酰胺和对氨基酚作为起始原料,以80%产率直接合成目标药物。他米巴罗汀(76c)是一种人工合成维生素A类药物,已被批准用于复发性急性早幼粒细胞白血病。传统上利用两步法合成:先通过4-(甲氧羰基)苯甲酸与苯胺偶联得到甲基化-他米巴罗汀(75c),然后水解酯基得到他米巴罗汀(76c)。作者通过4-(N,N-二甲基甲酰基)苯甲酸甲酯与苯胺反应以93%的产率选择性地得到了甲基化-他米巴罗汀(75c)。特别值得指出的是,他米巴罗汀(76c)可以直接通过带羧基的酰胺底物通过转氨化反应以70%的产率一步生成,不需要酯基水解,大大缩短了合成路线,降低了成本。没食子酸酰胺衍生物(77c)是一种微管蛋白酶抑制剂,它可以通过转氨化反应一步合成,产率为90%。甲基呋喃酰胺衍生物(78c)是一种用于控制谷物黑穗病和短刺病的种子杀菌剂,它也可以通过转胺化反应高效合成。这些反应的成功实施不仅拓展了酰胺在有机合成中的应用范围,而且为惰性酰胺的活化与转化提供了全新的策略,这种全新的酰胺C-N键的活化方式将为有机合成提供强有力的工具。

  在一系列控制实验、Hammett效应、N-取代基效应以及中间体酰碘检测的基础上,作者提出一种经过酰碘中间体的新型转氨化反应机制(如图5):首先HOTf作为亲电试剂进攻酰胺得到酰胺O-质子化产物d,d进一步被碘离子进攻生成中间体j,j在酸性条件下形成N,N-二甲基铵盐和酰碘中间体k,随后胺作为亲核试剂进攻酰碘生成新的酰胺。值得指出的是,离去的N,N-二甲基胺有强碱性,很容易与酸结合生成铵盐,且该铵盐可以在甲苯中以固体的形态析出,这对热力学平衡向右进行非常有利,确保了该反应的高效率。

  本文发展了一种全新的酸/碘协同催化惰性酰胺的在线活化模式,在较为温和的条件下实现了惰性酰胺与等量胺的转氨化反应,通过酰碘中间体的形成重构了酰胺类化合物的经典化学活性顺序,对酰胺类药物等功能分子的后期修饰和合成具有重要的科学意义和实用价值。


 
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